Les auteurs, du stress aux rythmes du corps.

En 1936, dans une courte lettre à Nature intitulée « A syndrome produced by diverse nocuous agents », Selye rapporte que des rats soumis à des agressions très différentes (extraits ovariens impurs, froid, formol, interventions chirurgicales) développent une même triade : hypertrophie du cortex surrénalien, involution du thymus et des ganglions lymphatiques, ulcérations gastriques. L’idée centrale, la « non-spécificité », soutient que l’organisme réagit par un même programme physiologique quelle que soit la nature exacte de l’agression, pourvu qu’elle soit suffisamment intense.

Il formalise ensuite ce programme en trois phases (alarme, résistance, épuisement) sous le nom de syndrome général d’adaptation, et emprunte à la mécanique le mot « stress » pour décrire à la fois l’agression et la réponse. Le succès du terme doit beaucoup à sa vulgarisation dans The Stress of Life (1956) ; il ne doit rien, à l’origine, à une observation clinique humaine, le modèle ayant été construit presque entièrement sur l’expérimentation animale, avec des agents souvent extrêmes ou artificiels et sans attention systématique à la dimension psychologique de la situation.

La thèse de la non-spécificité a été directement contestée par John Mason, qui réanalyse dans les années 1970 des protocoles proches de ceux de Selye et montre qu’une grande partie des agents dits « non spécifiques » comportent en réalité une composante psychologique commune (nouveauté, imprévisibilité, absence de contrôle) ; lorsque cette composante est neutralisée, des stimuli physiques comparables ne produisent plus systématiquement le même profil endocrinien. Cette critique a réorienté le champ vers des modèles fondés sur l’évaluation cognitive de la situation plutôt que sur l’intensité brute du stimulus, notamment le modèle transactionnel du stress développé par Lazarus et Folkman.

Les travaux ultérieurs distinguent ainsi stress perçu, contexte, activation sympathique, axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et temporalité des réponses. Le cortisol reste un indicateur utile dans des conditions expérimentales standardisées, mais un prélèvement isolé ne mesure ni la quantité de stress vécue ni une vulnérabilité personnelle : le syndrome général d’adaptation décrit une réponse physiologique possible, pas un mécanisme psychologique unique valable pour toute situation humaine.

« Épuisement » a souvent été repris comme une conséquence biologique directe et inévitable de toute contrainte durable. Les effets de l’adversité prolongée sur la santé sont réels mais hétérogènes, médiés par de nombreuses conditions (soutien social, ressources, contrôle perçu, accès aux soins) que le modèle en trois phases ne représente pas. La théorie de Selye reste un jalon historique, non une preuve qu’un stress quotidien suivrait toujours une séquence physiologique universelle et linéaire.

L’historiographie récente a par ailleurs documenté que Selye a reçu, à partir des années 1950, des financements substantiels de l’industrie du tabac, qui a soutenu son institut de recherche et certaines de ses prises de position publiques minimisant les risques du tabagisme au regard des bienfaits supposés du soulagement du stress. Ce chapitre, mis en évidence par les historiens de la santé publique, n’invalide pas le syndrome général d’adaptation en tant que description physiologique, mais il oblige à lire la diffusion populaire du concept de stress avec la prudence que mérite tout héritage scientifique traversé par des conflits d’intérêts.

Avec le physiologiste Eliot Stellar, McEwen nomme allostasie les ajustements qui maintiennent la stabilité par le changement, par opposition à l’homéostasie classique qui suppose un point de consigne fixe (température, glycémie) que l’organisme chercherait à restaurer. Dans ce cadre, des médiateurs comme le cortisol, les catécholamines ou certaines cytokines inflammatoires sont mobilisés lorsqu’une demande apparaît, puis désactivés une fois la demande retombée ; c’est ce cycle d’activation et de désactivation, et non le seul niveau d’une hormone, qui définit une régulation efficace.

La charge allostatique désigne le coût cumulé possible d’une régulation qui dysfonctionne : réponse répétée à des facteurs multiples, incapacité à désactiver la réponse une fois la demande retombée, réponse initiale insuffisante qui force d’autres systèmes à compenser, ou absence d’adaptation à un stimulus répété. McEwen détaille ces quatre types de dérèglement dans un article de synthèse de 1998 au New England Journal of Medicine, qui relie hormones, système cardiovasculaire, métabolisme et contexte social sans les réduire à un seul mécanisme.

Les études composent des indices très différents selon les biomarqueurs retenus (entre quatre et plus de vingt selon les protocoles), les seuils de risque et les pondérations. La revue méthodologique de Juster, McEwen et Lupien (2010) recense cette hétérogénéité et montre que deux scores de « charge allostatique » peuvent mesurer des réalités voisines sans être directement comparables d’une étude à l’autre, ce qui complique les méta-analyses et l’usage clinique du concept.

Un risque de circularité existe également lorsque des marqueurs de maladie déjà installée (par exemple certains indicateurs métaboliques) sont inclus dans l’indice au même titre que des marqueurs de régulation : la charge allostatique finit alors par corréler avec la santé parce qu’elle en intègre en partie la mesure. Le concept reste théoriquement fécond, mais il fonctionne aujourd’hui davantage comme un cadre d’interprétation que comme un test biologique validé et standardisé.

Le concept rend visible que les expositions sociales (précarité, discrimination, conditions de travail, accès aux soins) peuvent s’inscrire dans des systèmes physiologiques mesurables, ce qui a nourri des ponts avec l’épidémiologie sociale, notamment l’hypothèse du « weathering » développée par Arline Geronimus sur le vieillissement biologique prématuré lié à un désavantage social cumulé.

Il ne légitime pas pour autant l’idée que les inégalités seraient d’abord des problèmes de corps individuels à réparer par une meilleure hygiène de vie : McEwen lui-même insistait sur le fait que la charge allostatique est distribuée par des structures sociales, et que la réduire à une pathologie personnelle inverse le sens de son propre cadre théorique.

À McGill, Meaney et ses collaborateurs observent que des différences naturelles de léchage et de toilettage maternels (« licking and grooming ») entre femelles rates sont associées, chez leur descendance, à des différences durables de réactivité au stress, mesurées notamment par l’expression de récepteurs aux glucocorticoïdes dans l’hippocampe. Des expériences de cross-fostering, où des petits sont élevés par une mère biologique différente de la leur, montrent que c’est bien le comportement maternel reçu, et non uniquement la lignée génétique, qui prédit ces différences.

L’étude phare de Weaver et ses collègues (2004, Nature Neuroscience) relie ce mécanisme à une modification épigénétique précise : une méthylation différente d’une région du gène du récepteur aux glucocorticoïdes selon le style maternel reçu, réversible par injection d’un agent déméthylant à l’âge adulte. Le résultat a eu un retentissement considérable car il proposait un mécanisme moléculaire concret reliant environnement précoce, régulation génique et comportement, dans un organisme où l’expérimentation causale est possible.

Un modèle animal permet de tester des mécanismes et des interventions impossibles à isoler chez l’humain : manipulation contrôlée de l’environnement précoce, accès direct au tissu cérébral, homogénéité génétique relative des lignées de laboratoire. Il ne permet pas de convertir un style parental humain en dose de léchage, ni d’annoncer un destin biologique à partir d’une enfance difficile : les tissus étudiés, les périodes de développement et les environnements ne sont pas comparables terme à terme entre rongeur et humain.

Meaney a lui-même conduit des extensions humaines, notamment avec McGowan et ses collègues (2009, Nature Neuroscience), qui rapportent une méthylation différente du même gène du récepteur aux glucocorticoïdes dans le cerveau post mortem de victimes de suicide ayant subi des maltraitances dans l’enfance, comparées à des témoins. Ce type d’étude est précieux mais reste corrélationnel, porte sur de petits échantillons post mortem et ne peut établir de causalité au sens où l’expérience animale le permet.

Chez l’humain vivant, les études sont le plus souvent observationnelles, portent sur des tissus périphériques (sang, salive) utilisés comme approximation de ce qui se passe dans le cerveau, et affrontent des problèmes classiques de causalité inverse, de composition cellulaire variable des échantillons et de facteurs de confusion sociaux. Des revues critiques, notamment celle de Non et Thayer (2015), rappellent que l’épigénétique sociale humaine est un champ de mesure réel et prometteur, mais encore largement exploratoire sur le plan méthodologique.

L’épigénétique est un champ de mesure réel ; l’affirmation, fréquente dans la vulgarisation, que les traumatismes seraient transmis de manière déterministe par des marques épigénétiques stables de génération en génération dépasse largement ce que ces données établissent. Le programme de Meaney reste l’un des plus solides de la discipline sur le plan expérimental animal ; c’est précisément ce contraste avec la fragilité de sa transposition humaine qui en fait un cas d’école pour enseigner la prudence en traduction translationnelle.

Les premières études de rythme libre, menées notamment par Jürgen Aschoff à partir des années 1960 dans des bunkers isolés de tout repère temporel, avaient estimé la période circadienne humaine à environ 25 heures, un chiffre longtemps considéré comme la référence. Czeisler et ses collègues montrent en 1999, dans Science, que ce résultat était en partie un artefact méthodologique : la lumière artificielle constante utilisée dans ces protocoles pouvait elle-même allonger la période mesurée.

En développant le protocole de « désynchronisation forcée », où les participants suivent un cycle veille-sommeil programmé très éloigné de 24 heures (par exemple 28 heures) tout en étant exposés à une lumière tamisée standardisée, Czeisler dissocie la routine comportementale de l’horloge biologique sous-jacente. Ses mesures convergent vers une période moyenne proche de 24,2 heures, remarquablement resserrée d’un individu à l’autre, ce qui a fourni une base physiologique beaucoup plus fiable à la médecine du sommeil et à l’étude du travail posté.

Ces travaux ont précisé le rôle de la lumière comme principal synchroniseur (zeitgeber) de l’horloge, avec une courbe de réponse de phase qui dépend du moment de l’exposition. Czeisler a directement appliqué ces résultats aux politiques d’horaires de travail posté, à la prévention du décalage horaire chez les pilotes et les astronautes, et à la réforme des gardes des médecins internes : l’étude de Landrigan et ses collègues (2004, New England Journal of Medicine), à laquelle il a contribué, montre que des internes soumis à des gardes traditionnelles prolongées commettent significativement plus d’erreurs médicales graves que ceux soumis à des horaires raccourcis, un résultat qui a pesé dans les réformes ultérieures des durées de garde aux États-Unis.

Le « jetlag social » décrit par ailleurs un écart entre horaires biologiques et horaires sociaux. Il peut être associé à fatigue ou à certains indicateurs de santé, mais les relations observées dépendent aussi du sommeil, du travail, du niveau socio-économique et des comportements de santé associés. Un chronotype n’est donc ni une faute morale ni un diagnostic individuel, mais une variable parmi d’autres.

Les politiques d’horaires scolaires ou professionnels ne se déduisent pas d’une seule moyenne biologique : la période circadienne varie avec l’âge (elle tend à être plus tardive à l’adolescence, ce qui a servi d’argument pour retarder l’heure d’entrée au lycée dans plusieurs juridictions américaines), et l’accès à la lumière naturelle, au transport ou à un logement calme diffère fortement selon les conditions sociales.

La chronobiologie éclaire ces arbitrages en fournissant des mécanismes robustes ; elle ne les tranche pas seule, car décider des horaires collectifs suppose aussi de trancher entre des intérêts économiques, familiaux et scolaires que la seule physiologie ne départage pas.

Dans la cohorte longitudinale néo-zélandaise de Dunedin, Caspi et ses collègues publient en 2002 un article montrant une interaction entre maltraitance déclarée dans l’enfance et un polymorphisme du gène MAOA dans la prédiction de comportements antisociaux à l’âge adulte chez des hommes : la maltraitance était associée à un risque accru surtout chez les porteurs de la variante à faible activité enzymatique. Un an plus tard, la même équipe publie dans Science un résultat structurellement identique pour la dépression, montrant qu’un polymorphisme du gène du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) modérerait l’effet d’événements de vie stressants sur le risque dépressif.

Les deux articles ont eu un impact considérable, chacun cité plusieurs milliers de fois, car ils semblaient sortir de l’opposition abstraite entre « gènes » et « environnement » en proposant un mécanisme statistique précis et une histoire biologique plausible pour expliquer pourquoi certaines personnes exposées à l’adversité développent des troubles et d’autres non.

Le raisonnement d’interaction reste conceptuellement juste : des effets biologiques peuvent dépendre d’environnements, et des effets environnementaux de vulnérabilités variables. Mais une interaction observée dans un échantillon, même de bonne qualité, n’autorise pas à étiqueter un enfant comme violent ou protégé, ni un adulte comme biologiquement voué à la dépression, sur la seule base d’un génotype : la taille d’effet rapportée à l’origine était de toute façon modeste au niveau individuel.

Ce principe d’interaction reste utile en tant que cadre conceptuel pour penser la diathèse-stress ; c’est la solidité empirique des deux résultats précis mis en avant par Caspi et Moffitt qui a ensuite été mise en cause, pas l’idée générale que des sensibilités génétiques différentielles puissent exister.

Les méta-analyses ultérieures ont donné des conclusions hétérogènes. Pour le 5-HTTLPR, la méta-analyse de Risch et ses collègues (2009, JAMA), portant sur des dizaines d’études, ne trouve aucune preuve globale de l’interaction gène-stress sur la dépression. Duncan et Keller (2011) montrent, en examinant la première décennie de recherche sur les interactions gène-environnement en psychiatrie, un schéma classique de biais de publication : les premiers résultats positifs, souvent obtenus sur de petits échantillons, sont rarement confirmés par les études suivantes, plus larges.

Le coup le plus décisif vient de Border et ses collègues (2019, American Journal of Psychiatry), qui testent MAOA, 5-HTTLPR et plusieurs autres gènes candidats classiques sur des échantillons de population de dizaines de milliers de personnes et ne trouvent aucun support pour ces hypothèses historiques, ni en effet principal ni en interaction. Ce résultat a largement contribué à faire abandonner par la génétique psychiatrique l’approche par gènes candidats au profit des études d’association pangénomique et des scores polygéniques. La leçon n’est pas que les interactions gène-environnement n’existent jamais, mais qu’elles demandent des effectifs très larges, des hypothèses préenregistrées, et une prudence particulière avant tout usage clinique ou judiciaire des résultats initiaux de Caspi et Moffitt.

Dans un article de synthèse publié en 2000, Turkheimer formule ce qu’il appelle les trois lois de la génétique du comportement, devenues une référence standard du champ : tous les traits comportementaux humains sont héritables ; l’effet d’avoir grandi dans la même famille est plus faible que l’effet des gènes une fois l’âge adulte atteint ; et une part substantielle de la variation des traits comportementaux complexes n’est expliquée ni par les gènes ni par la famille partagée, mais par un environnement non partagé souvent difficile à identifier précisément.

Cette troisième loi, la moins relayée dans la vulgarisation, est aussi celle que Turkheimer juge la plus mal comprise : elle ne dit rien contre l’importance de l’environnement en général, elle indique seulement que l’environnement partagé au sein d’une même famille pèse en général moins que ce qu’on pourrait intuitivement supposer, ce qui est une affirmation très différente d’un déterminisme génétique.

Turkheimer a consacré une bonne partie de sa carrière à rappeler qu’une héritabilité de cinquante pour cent pour un trait donné ne signifie pas que la moitié de ce trait, chez une personne précise, provient de ses gènes : elle signifie que, dans une population donnée, la moitié de la variation observée entre individus est statistiquement associée à la variation génétique entre eux, une propriété d’une distribution de population, pas une propriété décomposable chez un individu isolé.

Il a par ailleurs documenté, avec ses collègues, que l’héritabilité d’un trait peut varier fortement d’un contexte socio-économique à l’autre au sein d’un même pays, ce qui invalide à lui seul toute lecture de l’héritabilité comme un verdict biologique fixe et universel plutôt que comme une statistique dépendante du contexte où elle est mesurée.

Les trois lois, conçues pour clarifier le champ, sont elles-mêmes régulièrement citées de façon tronquée, la première loi (« tout est héritable ») étant reprise pour suggérer un déterminisme génétique général que Turkheimer récuse explicitement dans le même article, précisément par la troisième loi sur le poids de l’environnement non partagé.

Turkheimer reste par ailleurs prudent sur la portée de ces lois hors du contexte où elles ont été établies, des populations principalement occidentales et un nombre de traits étudiés qui, bien que très large, ne couvre pas la totalité de ce qui pourrait un jour être qualifié de trait comportemental humain.

Plomin cosigne en 2016 une synthèse recensant les dix résultats les plus solidement répliqués de la génétique comportementale, établissant entre autres que tous les traits humains étudiés sont significativement héritables, que l’environnement familial partagé pèse en général moins que les gènes une fois l’âge adulte atteint, et que l’héritabilité de l’intelligence augmente avec l’âge, un résultat contre-intuitif souvent mal compris qui suggère que l’expression des différences génétiques dépend du temps que l’environnement laisse à une personne de les exprimer.

Cette synthèse s’appuie sur des décennies de recherche menées notamment via le Twins Early Development Study, une cohorte de jumeaux britanniques que Plomin suit depuis leur naissance dans les années 1990, l’une des plus grandes et des plus longuement suivies au monde pour ce type d’étude.

Plomin a activement contribué au déplacement du champ des études de gènes candidats, aujourd’hui largement invalidées par la réplication à grande échelle, vers les scores polygéniques, qui agrègent l’effet minuscule de milliers de variants génétiques répartis sur l’ensemble du génome plutôt que de chercher un gène unique responsable d’un trait complexe, une approche mieux alignée avec ce que la génétique quantitative avait établi depuis longtemps sur la nature polygénique des traits comportementaux.

Il reconnaît lui-même que ces scores restent, pour la quasi-totalité des traits étudiés à ce jour, des outils de recherche de population plutôt que des instruments de prédiction individuelle fiables, leur capacité prédictive demeurant de l’ordre de quelques points de pourcentage de variance expliquée une fois appliqués hors de l’échantillon qui a servi à les construire.

Le titre de son livre de vulgarisation « Blueprint », publié en 2018, a été critiqué par plusieurs généticiens du comportement, dont Turkheimer, pour suggérer une lecture plus déterministe de l’ADN comme un plan directeur qu’une héritabilité de population ne permet pas de soutenir, même si le contenu du livre reformule à plusieurs reprises les mêmes nuances que Plomin défend par ailleurs dans ses articles scientifiques.

Les scores polygéniques que Plomin promeut ont par ailleurs été entraînés de façon disproportionnée sur des cohortes d’ascendance européenne, ce qui dégrade nettement leur précision lorsqu’ils sont appliqués à des populations d’une autre ascendance, un biais documenté et activement discuté dans la littérature de génétique statistique plutôt qu’un défaut propre au travail de Plomin, mais qui limite la portée actuelle de ses résultats les plus récents.

Dans Bodily Changes in Pain, Hunger, Fear and Rage (1915), Cannon décrit comment une menace perçue déclenche une décharge du système nerveux sympathique et des glandes surrénales, l’accélération du rythme cardiaque, la redistribution du sang vers les muscles, la libération d’adrénaline, qui prépare l’organisme soit à combattre soit à fuir. Il nomme cette réponse la réaction « fight or flight », une expression restée depuis le vocabulaire courant de la psychologie du stress.

Dans The Wisdom of the Body (1932), il généralise cette observation au concept d’homéostasie : l’idée que l’organisme maintient activement, par une multitude de mécanismes de régulation automatiques, un équilibre interne stable (température, glycémie, pH sanguin) face aux perturbations de l’environnement, un principe qui deviendra un pilier de la physiologie et de la médecine du XXe siècle bien au-delà de la seule psychologie.

Le syndrome général d’adaptation décrit par Hans Selye dans les années 1930 et 1950, la séquence alarme, résistance, épuisement par laquelle l’organisme répond à un stress prolongé, prend directement pour point de départ le concept d’homéostasie de Cannon : Selye étudie précisément ce qui se passe lorsque les mécanismes homéostatiques décrits par Cannon sont sollicités de façon répétée ou continue plutôt que ponctuelle, sans qu’ils parviennent à ramener l’organisme à son équilibre de départ.

Cette filiation directe, de la réaction aiguë de Cannon à l’épuisement chronique de Selye, structure encore aujourd’hui la manière dont la psychobiologie du stress distingue une réponse adaptative de courte durée, utile à la survie immédiate, d’une activation prolongée dont le coût physiologique cumulé (la charge allostatique, décrite plus tard par Bruce McEwen) devient elle-même pathogène.

La formule « combat ou fuite » réduit à deux options un répertoire de réponses au stress aujourd’hui documenté comme plus large : la psychologue Shelley Taylor a montré en 2000 que ce modèle, établi sur des recherches menées presque exclusivement sur des sujets mâles, décrit mal les réponses de type « tend-and-befriend » (chercher du soutien social, prendre soin d’autrui) plus fréquemment observées chez les femelles de plusieurs espèces, dont l’humaine, face au stress.

D’autres réponses documentées depuis, comme la sidération (freeze) ou la soumission immédiate, ne se laissent pas non plus réduire à un choix entre combattre et fuir, ce qui a conduit la recherche contemporaine sur le stress à traiter la formulation de Cannon comme une première approximation utile plutôt que comme une description exhaustive du répertoire de réponses humaines à la menace.

À partir des années 1980, Sapolsky montre en laboratoire qu’une exposition prolongée aux glucocorticoïdes, les hormones du stress libérées par les glandes surrénales, endommage des neurones de l’hippocampe, une région cérébrale centrale pour la mémoire, chez le rat comme chez le singe. Ce travail donne un mécanisme biologique précis à une intuition plus ancienne : que le stress répété n’est pas seulement une expérience psychologique désagréable mais un processus qui peut laisser une trace physique mesurable dans le cerveau.

Son ouvrage de synthèse Why Zebras Don’t Get Ulcers, régulièrement mis à jour depuis sa première édition de 1994, reste l’un des textes de vulgarisation les plus cités sur la psychobiologie du stress, en partie parce qu’il articule directement ce travail de laboratoire aux mécanismes déjà nommés par Cannon (réaction combat-fuite) et Selye (syndrome général d’adaptation).

En observant sur le long terme des troupes de babouins sauvages où la hiérarchie sociale est stable et clairement observable, Sapolsky documente que le rang social prédit des profils hormonaux de stress mesurables et durables, les mâles de rang inférieur, soumis à un harcèlement social imprévisible de la part des dominants, présentant des niveaux de cortisol chroniquement plus élevés que les dominants eux-mêmes.

Ce travail, prolongé par des études épidémiologiques humaines (notamment les études britanniques Whitehall sur les fonctionnaires) reliant statut socio-économique et santé cardiovasculaire, a contribué à établir un résultat aujourd’hui largement repris : ce n’est pas la hiérarchie sociale en soi qui produit du stress chronique délétère, mais l’imprévisibilité et l’absence de contrôle perçu sur sa propre position dans cette hiérarchie.

La force de vulgarisation de Sapolsky, qui articule avec aisance neuroendocrinologie, primatologie et épidémiologie sociale humaine, comporte un risque documenté par d’autres chercheurs du champ : certaines extrapolations de résultats obtenus chez le babouin ou le rat à la condition humaine restent plus assurées dans ses ouvrages grand public que dans les articles scientifiques originaux, où les auteurs, lui compris, nuancent davantage la portée de leurs résultats.

La relation entre statut socio-économique, stress chronique et santé, bien établie statistiquement, reste en outre corrélationnelle dans une large partie de la littérature humaine disponible : elle n’exclut pas que des facteurs tiers (accès aux soins, exposition à la pollution, qualité de l’alimentation) expliquent une partie substantielle du lien observé, une nuance que Sapolsky lui-même reconnaît mais que ses formulations les plus frappantes tendent parfois à estomper.